Uma pesquisa conduzida pelo Centro de Processos Redox em Biomedicina (Redoxoma), um Centro de Pesquisa, Inovação e Difusão (CEPID) apoiado pela FAPESP e localizado no Instituto de Química da Universidade de São Paulo (IQ-USP), revelou a importância da proteína dissulfeto isomerase A1 (PDIA1) na hipertensão arterial.
A hipertensão arterial está frequentemente associada à disfunção do endotélio, a camada que reveste a parede interna dos vasos sanguíneos. Essa disfunção é caracterizada por um desequilíbrio na liberação de fatores contráteis e relaxantes, resultando em um aumento na produção de espécies reativas de oxigênio em detrimento do óxido nítrico. A principal fonte do radical livre superóxido nas células vasculares é a enzima NADPH oxidase 1 (Nox1), cuja ativação pode ser modulada por vários fatores, incluindo a PDIA1.
Os pesquisadores descobriram que a PDIA1, também conhecida como PDI, desempenha um papel crucial na patogênese da hipertensão ao regular a expressão do gene Nox1, que é induzida pelo fator de transcrição ATF1, além de atuar na mobilização de cálcio. Isso resulta em um aumento do tônus vascular, contribuindo para a elevação da pressão arterial. Anteriormente, a PDI já havia sido identificada como uma nova proteína que regula a sinalização da Nox1 em células musculares lisas vasculares.
“Mostramos agora como a regulação da PDI acontece em nível transcricional: ela atua no gene da Nox1, regulando a expressão gênica da enzima. O interessante desse trabalho é que investigamos a sinalização nas células e depois testamos o efeito funcional no vaso, em artérias de ratos espontaneamente hipertensos”, afirma Lucia Rossetti Lopes, professora do Instituto de Ciências Biomédicas (ICB) da USP e líder do estudo pelo Redoxoma.
A PDIA1 é um protótipo da família das PDIs e pertence à superfamília da tiorredoxina, sendo essencial para a sobrevivência das células humanas, com funções fisiológicas significativas. Sua função clássica envolve a catalização da inserção de pontes dissulfeto em proteínas que estão sendo formadas no retículo endoplasmático, garantindo o correto enovelamento dessas proteínas. A relação entre a PDI e a produção de oxidantes está ligada à NADPH oxidase (Nox), uma família de enzimas que catalisam a redução do oxigênio molecular, gerando o ânion radical superóxido.
Os detalhes desse estudo foram publicados no artigo intitulado “Protein disulfide isomerase-mediated transcriptional upregulation of Nox1 contributes to vascular dysfunction in hypertension”, no periódico Journal of Hypertension.
Comparando células musculares lisas vasculares (CMLVs) de ratos espontaneamente hipertensos com aquelas de ratos Wistar controle, os pesquisadores observaram que a PDI aumenta a transcrição de Nox1 através da ativação do receptor do fator de crescimento epidérmico, que é responsável por processos como sinalização, proliferação, migração e contração celular. Além disso, a PDI facilita o transporte do fator de transcrição ATF1 para o núcleo das células. O estudo também revelou que a sulfenilação da PDI, induzida por peróxido de hidrogênio, contribui para a ativação do receptor do fator de crescimento epidérmico em condições de hipertensão.
A sulfenilação da PDI foi encontrada em níveis mais altos em células de ratos espontaneamente hipertensos em comparação com os ratos controle, sugerindo uma maior oxidação da PDI em condições de pressão alta. Os pesquisadores demonstraram uma correlação clara entre o aumento da expressão de Nox1, da PDI e da pressão arterial.
“É por isso que vejo um potencial terapêutico nesse mecanismo. Atualmente, os principais medicamentos para tratar a hipertensão arterial são os inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA), que inibem a formação de angiotensina II, um dos principais ativadores da Nox1. Os inibidores da ECA indicam que o mecanismo que revelamos pode ser um alvo terapêutico”, destaca Lopes.
A pesquisadora ressalta a importância de descobrir uma nova classe de fármacos com maior especificidade e, portanto, menos efeitos colaterais. “Precisaríamos buscar inibidores que pudessem bloquear a via da angiotensina II abaixo do receptor AT1 e que fossem mais específicos. A PDI poderia oferecer uma abordagem promissora para isso”, conclui.